วิทยาลัยการอาชีพนวมินทราชินีมุกดาหาร จัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ ๑๖ กันยายน ๒๕๓๐ เพื่อให้เป็นสถานศึกษาที่จัดการศึกษาด้านวิชาชีพทุกสาขาวิชา ทั้งหลักสูตรในระบบและนอกระบบสถานศึกษา ให้แก่เยาวชนและประชาชนทั่วไป
พ.ศ. ๒๕๓๔ เปิดรับนักเรียนรุ่นแรกตามหลักสูตรประกาศนียบัตรวิชาชีพ(ปวช.) พุทธศักราช ๒๕๓๐ (ฉบับปรับปรุงครั้งที่ ๑ พ.ศ.๒๕๓๓) ในประเภทวิชาเกษตรกรรม
พ.ศ. ๒๕๓๕ วิทยาลัยได้รับพระราชทานชื่อ ว่า “วิทยาลัยการอาชีพนวมินทราชินีมุกดาหาร” เมื่อวันที่ ๖ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๓๕ เนื่องในวโรกาสพระชนมายุครบ ๖๐ พรรษาสมเด็จพระนางเจ้าสิริกิต พระบรมราชินีนาถ
พ.ศ. ๒๕๔๑ เปิดสอนหลักสูตรประกาศนียบัตรวิชาชีพชั้นสูง(ปวส.) พุทธศักราช ๒๕๔๐ รุ่นแรก ๓ สาขาวิชา คือ สาขาวิชาช่างยนต์ สาขาวิชาการบัญชี และสาขาวิชาอาหารและโภชนาการ
ในปีการศึกษา ๒๕๕๕ นี้ วิทยาลัยการอาชีพนวมินทราชินีมุกดาหาร มีนักเรียนนักศึกษาสำเร็จการศึกษาระดับ ปวช. รวม ๒๐ รุ่น และระดับ ปวส. รวม ๑๔ รุ่น มีนักเรียนนักศึกษาทั้งหมด จำนวน ๑,๙๒๓ คนมีครูและบุคลากรในสถานศึกษาทั้งหมด ๑๑๔ คน เป็นครู ๗๗ คน และเป็นบุคลากรสายสนับสนุน จำนวน ๓๒ คนเปิดสอนหลักสูตร ปวช. ๓ ประเภทวิชา คือ อุตสาหกรรม พาณิชยกรรม และคหกรรม มี ๗ สาขาวิชา รวม ๑๐ สาขางาน จำนวน ๔๖ ห้องเรียน นักเรียนรวม ๑,๑๕๔ คน เปิดสอนหลักสูตร ปวส. ๕ ประเภทวิชา คือ อุตสาหกรรม บริหารธุรกิจ อุตสาหกรรมการท่องเที่ยว คหกรรม และประเภทวิชา เทคโนโลยีสารสนเทศ และการสื่อสาร ทั้งในระบบปกติและระบบทวิภาคี มี ๑๒ สาขาวิชา รวม ๑๒ สาขางาน จำนวน ๔๑ ห้องเรียนนักศึกษารวม ๗๖๙ คน เปิดสอนระบบเทียบโอนประสบการณ์อาชีพ หลักสูตรระยะสั้นและโครงการความร่วมมือจัดการอาชีวศึกษาระหว่างประเทศ (มุกดาหาร–สะหวันนะเขต ประเทศสาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว)